红25军起源于鄂豫皖苏区华盈策略，虽说它是红四方面军的一部分，但两者之间仍存在明显差异。红25军是在红四方面军主力部队离开鄂豫皖苏区之后，由留守当地的红军力量重新整编而成的。也就是说，尽管红25军的根基属于红四方面军，但它与主力队伍在性质和构成上存在一定的区别。
1932年10月，蒋介石调动30万重兵发起对鄂豫皖革命根据地的第四次围剿，红四方面军及其根据地遭受重大打击。面对敌军的重重封锁和严密围堵，红四方面军总部被迫决定主力撤离，根据地主力部队沿平汉路向西转移，意图保存实力继续革命。由此，红四方面军约两万余名官兵，包括4个师和一个少共国际团，从鄂豫皖苏区出发，开始了艰难的西征，最终在四川北部开辟了川陕革命根据地。
展开剩余86%川陕根据地的建立为红四方面军注入了新生机，原本只有约1.5万人的红军力量，在短短半年间迅速扩大为拥有5个军队共计8万余人的庞大队伍，兵力实现了质的飞跃。然而，主力的撤离也给鄂豫皖苏区留下了空虚，留守的红军与广大革命群众面临极其严峻的挑战。
随着国民党军队占领鄂豫皖苏区，留守的红军遭到疯狂围剿，当地群众遭受惨重破坏，使得根据地形势异常紧张。在鄂豫皖省委的领导下，留守部队重组为红25军，吴焕先任军长，王平章任政治委员，下辖74、75两个师，全军人数约7000余人。尽管如此，敌强我弱的局势依旧严峻，加上鄂豫皖省委在防御策略上选择了消极防守，最终导致根据地核心区陷落，红25军损失惨重，损失过半。
面对危急形势，红25军调整作战策略，转向灵活机动的游击战，主动出击，成功击退多次国民党围剿。此期间，红25军与红28军合并，徐海东任军长，吴焕先任政委，进一步巩固了部队的战斗力。尽管如此，兵力悬殊的现实依旧难以改变，且随着长期作战与敌军破坏，根据地的粮食供应问题日益严重。
1934年2月，中共中央上海局下达指示，要求鄂豫皖苏区红军分为两部分：一部分分散游击，守住根据地边缘；另一部分主力则完全撤离，以“军事上退却保存干部”为目标。与此同时，中央收到成仿吾关于鄂豫皖苏区情况的汇报，支持红军转移战略。1934年秋，鄂豫皖省委多次请求中共中央派代表指导，程子华带着中央文件亲赴鄂豫皖苏区。
根据中央指示，1934年11月11日，鄂豫皖省委在光山县花山寨召开会议华盈策略，传达周恩来指示后决定：集中大部分地方武装及部分干部随省委和红25军西出，沿平汉路转移建立新根据地；红28军则留守老根据地继续游击斗争。后来的事实证明，留下的红28军成为抗日战争时期新四军第4支队的骨干力量。
1934年11月16日，红25军以“中国工农红军北上抗日第二先遣队”的名义，从罗山县何家冲出发，正式开始了漫长而艰难的长征。出发后，国民党迅速调集30多个团兵力，对红25军实施严密围追堵截，意图彻底消灭这支部队。
红25军在极其艰险的条件下突破封锁，翻越伏牛山，经历了惨烈的独树镇战斗，最终成功脱离河南，进入陕西南部地区。陕南地区由于国民党统治薄弱，地理环境复杂，群众生活贫困，地形利于游击作战，红25军决定在此建立新的根据地。鄂豫陕根据地的创建，不仅保证了红25军长征过程中兵力不减反增，还成为长征中唯一实现兵力扩充的队伍，书写了红军历史上的奇迹。
由于基础薄弱，红25军兵力仅约3000人，进入陕南后一直试图与红四方面军取得联系。早在1932年红四方面军主力离开鄂豫皖苏区后，鄂豫皖省委便失去了与红四方面军的联络。尽管红四方面军主力离开并非永久离弃根据地，原计划是打回去的，但因形势突变，最终没能回归。
红25军及鄂豫皖省委甚至是从报纸上才得知红四方面军已进驻陕西，创立川陕苏区，并迅速发展壮大。两支出身相同的部队虽然近在咫尺，彼此间却失去联系，形成了复杂的局面。
红25军在鄂豫陕苏区建立过程中，鄂豫皖省委和红25军领导层针对是否与红四方面军会师的问题展开了激烈讨论。正值红25军刚经历庾家河战役，虽赢得胜利但伤亡惨重，领导层部分成员认为红25军实力有限，难以独立开辟根据地，主张进入四川与红四方面军会合。
他们还认为，陕南地区山多地少，土地贫瘠，人口稀少，粮食不足，难以维持大军发展。这样的观点有一定合理性，且红25军与红四方面军同根同源，融合自然便捷，连敌军都认可红25军的入川意图，甚至在必经之路布防重兵。
红四方面军亦曾发动陕南战役，部分目的是寻找红25军。红四方面军获知红25军存在后，曾计划派部队接应，消息主要来源于敌方电台监听，显示双方彼此知晓。但最终，红25军未能入川与红四方面军汇合，原因多重。
首先，红四方面军已撤离陕南回川，入川的路途危险重重。国民党早已洞悉红25军入川意图，在通路上布置重兵，红25军入川几乎是自投罗网。其次，入川意味着放弃刚开辟的鄂豫陕根据地，去往前景未卜的四川苏区风险极大，自然遭到强烈反对。
第三，红25军对红四方面军有复杂情感。红四方面军主力离开时未通知鄂豫皖省委，导致根据地和留守部队蒙受惨重损失，鄂豫皖省委对红四方面军的离开极为不满，认为这是“逃跑”和“错误决策”，令两者关系紧张。红25军内部因此对红四方面军既有亲切，也存怨恨。
第四，红25军对鄂豫皖根据地有深厚感情，尽管被迫撤离，但始终抱有重返故土的强烈愿望。选择入川等同于放弃家乡，几乎没有回头路，遭到大多数人坚决反对。
第五，中央的指示也不支持红25军入川。程子华作为后来的领导者，坚持入川观点，但未能完全理解红25军士兵的情感，因而遭到排挤，最终被免除省委常委职务。
1935年7月，红25军在鄂豫陕根据地建设了七八个县的苏区和游击区，红军人数扩展至1000余人，虽然发展显著，但仍难以抗衡敌方重兵围剿。由于陕南地域狭小，物资有限，红25军最终决定北上陕北与红二十六军、红二十七军合并，组成红十五军团，大幅增强了陕北苏区的力量。
红25军成为率先长征到达陕北的部队，为党中央和毛泽东的长征成功创造了重要条件，也标志着这支部队在长征过程中完成了从弱小到壮大的华丽转身。
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